全球肿瘤药物市场规模在近年表现出强劲的增长态势，癌症治疗成为生物医药行业一个“兵家必争之地”，全球资本及各大生物科技企业纷纷将目光投注在创新癌症疗法的开发与应用领域。
随着免疫治疗成为新兴癌症治疗的主流范式，其下又发展出多种极具潜力的细分疗法赛道，其中，受合成生物学的快速发展所推动，肿瘤细菌疗法有望开启癌症治疗领域新的春天。
与人们印象中“细菌疗法发展滞后”的情况不同，事实上细菌疗法的临床应用早于放疗、化疗等经典肿瘤治疗方法，在1868年就已见诸相关报道。
虽然细菌拥有天然的肿瘤靶向能力、侵袭能力和细胞毒性，种类繁多且可塑性强，然而，由于其作用机理不清、可控性弱、安全性差等诸多问题，限制了它作为肿瘤治疗药物的开发和应用。近年来，合成生物学的兴起为肿瘤细菌疗法赋予了新的希望，使其重新回到了人们的视野。
细菌疗法的发展历程：从科利毒素到细菌免疫疗法
公开数据统计，全球和中国的癌症新增病例数量一直不断上升，癌症这种致死率极高的疾病，从过去到现在，乃至可以预见的将来，一直对人类健康带来巨大的威胁。由于肿瘤细胞拥有无限的复制能力、持续的血管生成、免疫耐受等特征，导致针对癌症的临床治疗困难重重，令世人至今闻癌色变。
事实上利用细菌治疗癌症的想法并不新鲜，细菌疗法已有超过150年的发展历史。细菌繁多的种类、运动性、肿瘤趋向性、侵袭能力和细胞毒性等特征使其具有被用于肿瘤治疗的潜力。
从最早天然细菌抑制肿瘤生长到基因工程改造细菌表达多种抗肿瘤活性分子，肿瘤细菌疗法的研究在癌症治疗中扮演着重要角色，但其仍然存在着治疗效果和细菌体内毒性的矛盾以及抗肿瘤作用时空控制性弱等问题。
随着对肿瘤发生机制及肿瘤微环境研究的进展，科学家也在思考着如何革新现有的细菌治疗策略。近年来，随着合成生物学的兴起，其“自上而下”的合成理念为设计、改造和创造生物元件、系统，乃至细胞和个体，提供了全新的研究视角。
合成生物学对细菌的工程化重构使肿瘤细菌疗法重新焕发生机。合成复杂、多功能的基因线路能够弥补传统细菌疗法的缺陷，为肿瘤细菌疗法提供更有效安全的治疗策略，有望成为人类对抗癌症的又一大利器。
19世纪初，美国外科医生Coley将化脓性链球菌和黏质沙雷氏菌灭火，制成了著名的细菌制剂“科利毒素”，虽然在实验中取得了显著的疗效，但科利毒素的应用也存在个体差异性大、重复性差等缺陷，严重阻碍其发展成为一种常规的肿瘤疗法。随着放疗与化疗的逐渐兴起，并展现出相对高效的肿瘤杀伤能力，人们没有再更多地关注细菌疗法，细菌疗法因此进入一段沉寂的时期。
直到1999年，在一项对“科利毒素”治疗效果的分析中，人们惊讶地发现，这种方法的疗效竟然与放疗、化疗、外科手术等治疗方法不相上下。2012年，有行业研究报道称，“科利毒素”的作用机制其实是重新唤醒宿主的免疫系统以抑制肿瘤细胞，这再次激发了研究者们对“科利毒素”的兴趣。
另一方面，研究者们并没有局限于仅用灭活细菌治疗肿瘤。相比灭活细菌，活细菌具有主动靶向肿瘤并特异性瘤内定植的独特能力，而且能靶向包括转移瘤在内的绝大多数肿瘤类型。活细菌还能够依赖鞭毛更好地深入瘤内组织。
在利用细菌进行肿瘤治疗的相关研究中，越来越多的细菌被报道可以用作肿瘤生长抑制剂或免疫刺激剂，如破伤风梭菌、丁酸梭菌、猪霍乱沙门氏菌、 霍乱弧菌、单核细胞增多性李斯特菌等致病菌以及大肠杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、 两歧双歧杆菌、中华短芽孢杆菌等非致病菌。
合成生物学改造的沙门氏菌菌株载体——YB1
随着对肿瘤内微环境的研究逐渐深入，人们了解到肿瘤生长依赖于复杂的脉管网络供给营养。在肿瘤内复杂的脉管分布中，由于血管多走形扭曲，血液流通不畅，导致内环境缺氧，形成中心厌氧区。
因此，氧气浓度可作为细菌感知肿瘤微环境的重要信号之一，其中兼性或专性厌氧菌表现出较高的肿瘤定植能力，能规避好氧菌的逃逸风险，是天然的肿瘤靶向载体；但是，以双歧杆菌为代表的非致病专性厌氧菌虽能成功靶向肿瘤，却又不具有直接溶瘤作用。鼠伤寒沙门氏菌、梭状芽孢杆菌等兼性厌氧致病菌则天然毒性过强。
由此可见，细菌的肿瘤靶向和治疗安全性往往不能兼得，需要研究者们有针对性地对抗肿瘤细菌进一步改造。
2011年，港药溶瘤生物制药的研发团队在研究中首次实现沙门氏菌Lambda-RED高效编程技术，建立沙门氏菌合成生物学改造基础；2012年，该公司研发团队成功发明了一种经过基因编程的菌株鼠伤寒沙门氏菌YB1，同年YB1首篇论文在著名学术杂志Nature的子刊发表。
资料显示，这个溶瘤细菌YB1是当前全球首创的溶瘤细菌载体，可高效递呈抗体、mRNA、蛋白药物等，化身“生物导弹”精准靶 向肿瘤的低氧区域，在肿瘤内部大量复制扩增，显著提高YB1载体在实体瘤靶点位置的浓 度，并释放所携带的多种治疗性“弹头”药物，抑制肿瘤生长并造成肿瘤溶解，同时可消除肿瘤转移，具有极大的临床应用潜力。
YB1溶瘤细菌疗法：合成细菌诊疗肿瘤的重要成果
过去的几十年中，关于肿瘤细菌疗法的报道逐渐增多。虽然人们证明了一些减毒活菌能选择性地在啮齿类动物肿瘤内蓄积、复制并破坏肿瘤，在体外或体内杀死癌细胞，但由于肿瘤细菌疗法的治疗作用和细菌体内毒性的互作机制尚不清楚，潜在的抗生素耐药性或逆转细菌减毒表型的突变可能对患者健康形成威胁。
因此，深度改造和优化原有底盘微生物，开发更广泛更安全的肿瘤细菌治疗方案成为了肿瘤治疗的一个重要发展方向。合成生物学的发展为细菌疗法的深度优化提供了理论基础和技术支撑，YB1的作用原理也正基于此。
2021年5月，港药溶瘤生物制药有限公司的研发团队在Nature子刊《Nature Communications》上发表了题为《IFN-γ依赖性NK细胞活化对于工程沙门氏菌的转移抑制至关重要》的研究论文，阐述了该公司核心技术产品溶瘤细菌YB1的作用原理。
在这篇溶瘤细菌YB1的机理论文中，研究团队解释了细菌能够抑制肿瘤转移的免疫机制可能是由于YB1感染引起的先天性和适应性免疫反应。
据了解，港药溶瘤生物制药有限公司是一家专注于肿瘤靶向治疗领域创新药物研发的生物企业，其核心技术产品YB1是全球首创的溶瘤细菌载体，该公司目前正致力于通过YB1溶瘤细菌免疫治疗技术向全球提供癌症免疫治疗解决方案。
研究论文显示，经基因编程改造的沙门氏菌YB1通过利用IFN-γ和NK细胞的机制能够有效抑制广泛癌症的转移。IFN-γ（y干扰素）具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调控的作用，可以调控30个基因的表达水平，产生多种细胞反应；NK细胞（自然杀伤细胞）则是机体重要的免疫细胞，不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关，而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生，能够识别靶细胞、杀伤介质。
研究发现，IFN-γ主要是由早期沙门氏菌感染期间的NK细胞产生的，反过来，IFN-γ也促进了NK细胞的积累、激活以及细胞毒性，从而杀死转移的癌细胞，以达到抗肿瘤转移的效果。论文指出，IFN-γ的缺失会大大削弱YB1的抗转移能力，而体内NK细胞的完全耗尽也将消除YB1的抗转移能力，从而综合阐明了YB1抗肿瘤转移的机理，对于未来溶瘤细菌的临床应用具有重要的指导意义。
回首百年来，癌症免疫治疗从科利时代被抨击的“旁门左道”，至如今获得重大研究突破之后已呈方兴未艾之势，细菌疗法在溶瘤细菌重磅问世之后也走上历史舞台的中央，希望能够为人类的癌症治疗带来更多惊喜与突破。
