胶质瘤细胞在消耗营养物质的过程中产生大量代谢产物，对肿瘤微环境中的免疫细胞功能和分化产生深远影响。乳酸是肿瘤细胞中有氧糖酵解增加的副产物，通过降低自噬因子FIP2水平以诱导天然T细胞凋亡，同时抑制T细胞和NK细胞转录因子——活化T细胞核因子（NFAT）活性，从而减少IFN⁃γ分泌。乳酸还可以抑制T细胞运动及其细胞毒性和效应功能，而靶向乳酸脱氢酶A则可恢复T细胞浸润和效应功能。
细胞外乳酸的累积通过代谢重编程、胶质瘤炎症反应和血管生成等机制而影响胶质瘤细胞新陈代谢。乳酸通过阻断单核细胞和T细胞激活和分化而促进胶质瘤进展与生长，并可通过HIF⁃1α间接促进VEGF分泌和M2型巨噬细胞极化，而由极化的M2型巨噬细胞分泌的精氨酸酶1具有促胶质瘤生长的作用。M2型丙酮酸激酶（PKM2）是有氧糖酵解的关键限速酶，通过抑制PKM2使胶质瘤中的M2型巨噬细胞减少，细胞程序性死亡蛋白配体1（PDL1）水平下降，肿瘤微环境免疫抑制状态得以改善，其中涉及的复杂机制尚待进一步研究。
由于肿瘤细胞的脂代谢异常，脂肪酸也是肿瘤细胞代谢过程中的重要产物。有研究显示，脂肪酸结合蛋白在肿瘤部位的表达强度明显高于正常脑组织。脂肪酸聚集可对Teff细胞功能产生抑制作用并诱导巨噬细胞向M2型分化。在肿瘤相关树突状细胞中，氧化应激产生的脂质过氧化产物4⁃羟基⁃反式⁃2⁃壬醛（4HNE）可以诱导内质网应激和X盒结合蛋白1（XBP⁃1）活化，抑制抗原提呈，从而抑制抗肿瘤免疫反应。
胶质瘤细胞可将色氨酸代谢为犬尿氨酸，一方面微环境中色氨酸的耗竭可导致Teff细胞失能，另一方面犬尿氨酸的增多可使Teff细胞增殖与浸润减少，以发挥免疫抑制作用，包括IL⁃1、IFN⁃γ和肿瘤坏死因子⁃α（TNF⁃α）在内的促炎性因子均具有促进IDO表达的作用，进而导致肿瘤细胞犬尿氨酸生成增加。犬尿氨酸作为T细胞表面AHR的内源性配体，可诱导Treg细胞表达FoxP3，同时还可通过阻断IL⁃2而直接抑制Teff细胞功能，减少CD4+记忆性T细胞。总之，胶质瘤细胞不仅可剥夺免疫细胞在肿瘤微环境中的营养物质，还可产生抑制免疫防御的代谢产物。这些代谢产物在复发胶质母细胞瘤中也同样存在着高表达现象。
小结
在肿瘤微环境中，胶质瘤细胞与其他免疫细胞之间的代谢具有促进胶质瘤细胞免疫逃逸的作用。因此，探究免疫细胞获取足够营养以维持其抗肿瘤活性的机制至关重要。虽然胶质瘤细胞的代谢产物可影响免疫细胞的分化与功能，但仍需要进一步研究以确定代谢产物影响免疫细胞的内在机制在不同类型胶质瘤中是否有所不同。
肿瘤免疫疗法与代谢酶靶点抑制剂的联合应用可维持TIL细胞的代谢适应性；但是胶质瘤细胞和免疫细胞常利用相同的代谢途径进行增殖，因此需注意其潜在治疗毒性。选择性靶向肿瘤细胞特异性代谢标志物，可避免损害免疫细胞，并显著促进抗肿瘤免疫反应，降低免疫疗法的不良反应。此外，还应考虑到胶质瘤细胞与淋巴细胞之间氨基酸和营养转运蛋白的差异表达，尤其是参与代谢的载体。这些差异的存在使选择性抑制肿瘤细胞代谢途径成为可能。随着对免疫疗法与代谢酶靶点抑制剂相结合的治疗方式研究的深入，必将为胶质瘤治疗开拓新的道路。
