在医学健康领域，癌症治疗始终是全世界共同关注的一个重磅议题，在抗癌这条人类未竟的道路之上，百年来诞生了一个又一个“希望之星”，而今从PD-1到CAR-T细胞疗法，从溶瘤病毒到溶瘤细菌，新兴疗法不断涌现，下一个滚烫的风口似正离我们愈来愈近。（可作封面简介）
纵观目前所有的癌症治疗方案，从外科手术到放疗、化疗，再到新兴的免疫治疗各类细分疗法，其实都并不能保证一定有效，譬如在行业市场火爆异常的PD-1等免疫检查点抗体有效率仅为10-30%，CAR-T细胞疗法目前仅仅能针对于血液肿瘤，对实体瘤的复杂环境未能实现突破……
因此，从技术发展现状及市场需求情况来考虑，人类对于治疗癌症的新技术的渴求是非常强烈且迫切的。正所谓“知己知彼方能百战百胜”，要精准攻克癌症，人类必须对这类恶性肿瘤疾病有足够深入的研究，比如找到针对肿瘤最合适的新的靶点。
低氧区成为实体瘤重要可利用靶点
科学家的研究表明，目前人类的肿瘤中有超过90%的肿瘤属于实体瘤，其有一个非常显著的特点，即实体瘤由于其生长旺盛，血管供给不足以及血管畸形等原因，会导致在肿瘤中心形成氧气浓度低于0.5%的低氧区——这是一个非常显著的物理性靶点。在正常组织中，肺组织的氧气含量约为5%，其它器官如肝脏，氧气浓度为2-3%，最低的组织骨髓，氧气含量约为1%。因此，肿瘤的氧气含量0.5%是一个非常重要的实体瘤靶点，而且具有普适性。
根据肿瘤的解剖学，实体瘤可以分成三个区域，外层为血管活跃区，氧气含量高，血管多；中间层为低氧区，氧气浓度多低于0.5%，癌症干细胞存在于此处，由于此处氧气含量较低，免疫细胞变得不活跃，是一个癌症细胞逃离免疫监控的最佳区域；最里面为坏死区，氧气浓度可以低于0.01%，没有活细胞存在。
利用微生物作为载体曾经一度是肿瘤基因治疗的一个重要的研究领域之一，由于肿瘤的血管系统和正常细胞相比，存在着明显的异常。
当实体瘤直径达到约2mm时，肿瘤微环境缺乏足够的氧气和营养，导致产生血管生成因子，这些因子协同作用最终促进血管生成。在肿瘤微环境中VEGF及其受体VEGFR介导的信号通路可增加血管通透性，增强异常血管生成，直接促进肿瘤干细胞（CSCs）的增殖。
由于肿瘤区域的血管过度弯曲、血流缓慢、缺乏营养和氧气等，极大地限制了抗癌药物的有效扩散。因此，在肿瘤的乏氧区域，抗肿瘤药物的治疗效果会受到明显的影响，新技术疗法需要解决这个问题。
溶瘤细菌成为肿瘤治疗药物的理想载体
溶瘤菌作为厌氧或兼性厌氧微生物，肿瘤的乏氧区域反而为其提供了一个理想的生存场所——溶瘤菌是一大类侵袭性的胞内细菌，这一类微生物和宿主之间的反应是通过III型分泌机制所介导，这种机制可以传递表达效应基因的同时表达多种的治疗性质的蛋白，因此，减毒溶瘤菌是一个比较理想的治疗药物的载体。
实体瘤微环境的异质性非常强，里面充满各种免疫抑制信号，其PH，氧气，营养等对于免疫细胞也是非常不友好，这个也是本身肿瘤逃逸免疫检查的一个重要手段。溶瘤细菌的好处在于，其跳出了人类免疫抑制信号的干扰，自己有一套控制系统，并且还可以操作免疫信号，释放各种我们需要的药物，具有极大的发展潜力。
溶瘤细菌总体来说可以分为两类，一类是产孢梭菌属为代表的，专性厌氧菌类（严格厌氧生长），另外一类是沙门氏菌为代表的兼性厌氧菌（有氧无氧都可以生长）。
产孢梭菌属的特点是会产生芽孢，做了某些基因敲除后其毒性会大大降低。其优势是由于其专性厌氧的特点，在正常组织中不会囤积，只要其不会分泌毒性因子，安全性可以保证。但是孢子的萌发生长需要严格低氧，具体来说需要氧气浓度低于0.01%，这种要求在体内极其罕见，仅仅在大肿瘤的中心位置坏死区才会出现。坏死区由于氧气浓度极低，通常已经没有活的肿瘤细胞存在，因此此类细菌的应用范围有限。利用这类细菌治疗癌症的方式通常采用瘤内注射的模式。
兼性厌氧菌的特点就是不但可以在肿瘤坏死区（氧气浓度0.01%）存活，也可以在低氧区（氧气浓度0.5%）存在，因此其攻击肿瘤的范围更加广泛，临床上可以采用静脉注射的方式给药，也可以采用静脉加瘤内注射的模式。其缺点就是由于其兼性厌氧的特点会在正常器官中囤积，虽然比肿瘤内部少很多，但是也会造成健康隐患。
改造版沙门氏菌菌株YB1：全球首创的溶瘤细菌载体
目前全球很多大药厂都已经开始重新布局溶瘤细菌疗法。随着近几年溶瘤病毒的大热，溶瘤细菌这种类似的溶瘤载体，因为其安全性可以显著提高，呈递药物的荷载可以远远超过病毒，使得其具备更强大的优势和潜力。
港药溶瘤公司的产品YB1是第一个采用合成生物学技术为治疗肿瘤专门设计的菌株。经过公司核心团队超过 10 年的开发周期，港药溶瘤成功发明了一种经过基因编程的菌株鼠伤寒沙门氏菌，并将其命名为YB1，这个溶瘤细菌载体产品具有极高的安全性和有效性。
YB1不仅仅是一个减毒的沙门氏菌，而更像是一个纳米机器人，可以根据体内氧气环境的情况判断处于肿瘤区域或者是正常器官，并且可以通过基因线路实现自杀或者生存并且分泌治疗药物，是一个合成生物学在肿瘤治疗里面的一个非常经典有特色的应用。另外由于YB1治疗肿瘤的机理不单单是靠肿瘤靶向，其同时也可以激活NK细胞对转移的肿瘤有非常强大的杀伤作用，因此不管是对于原位肿瘤还是转移肿瘤都有非常好的预期。
研究认为，YB1溶瘤细菌的这种治疗模式大大优于目前所有传统的治疗方法，原因包括传统药物通过口服或者静脉注射，当其达到肿瘤靶标的时候，其药物浓度已经被大大稀释，而如果不断加大剂量其副作用会越来越严重；而YB1的溶瘤细菌因为是活的生物体，其可以在肿瘤靶标位置定植并且可以合成治疗药物，反而会在肿瘤靶标位置增强其活性药物浓度。
在学术界，YB1已经被列为世界溶瘤细菌疗法领域里面重要的组成部分，而其氧气调控生死的特色也被NatureReveiwCancer列为第一个被重点披露的改造模式。
同时公司也在YB1的管线中添加了多种呈递药物（毒素，抗体，mRNA等）用于增加其效果，团队不仅仅是通过小鼠试验进行验证，且已就YB1应用于宠物狗的原发癌症治疗进行了临床研究，结果非常出色，这个突破在全世界都是非常罕见的，同时YB1在宠物原发肿瘤中的应用也被海内外媒体广泛报道。
我们的研究表明，YB1本身对于肿瘤的特异性非常强，同时因能够与其他化疗药物、免疫检查点抗体及CAR-T等细胞技术兼容，非常有望在未来针对癌症的联合治疗领域大展拳脚，我们期待这个新疗法新思路为更多患者带来切实助益。
