近日，在中国国家药品监督管理局(NMPA)官网中，可以看到PD-1抑制剂帕博利珠单抗注射液(K药)已进入“在审批”状态，用于一线治疗局部晚期或转移性食管癌或胃食管连接部(GEJ)腺癌患者，并拟于近期批准上市。如若该适应症获批，将意味着成为中国首个一线治疗食管癌的适应症药物。
食管癌是最具中国特色的肿瘤，全球有一半以上的食管癌患者在中国(>90%为食管鳞癌ESCC)。此外，我国70%的食管癌患者确诊便是晚期，一线化疗5年总生存率仍小于20%，所以后续能够接受免疫二线治疗的患者仍然有限，为了让更多的食管癌患者可以获益于免疫治疗，免疫前移势在必行，而且赛道激烈!
本次申请是根据KEYNOTE-590，该研究是一项评估帕博利珠单抗(K药)联合顺铂和5-FU一线治疗不可切除局部晚期或转移性食管癌患者的疗效和安全性的随机对照、全球III期临床研究。共纳入749例不可切除的局部晚期或转移性食管癌患者，其中包括106例中国食管癌患者(14.2%)，所有患者按照1:1随机分配至K药联合化疗组(n=373例)、或安慰剂+化疗组(n=376例)，主要研究终点为根据 RECIST v1.1 标准评估的中位无进展生存(PFS)和中位总生存期(OS)。
结果显示：该研究达到了主要研究终点，在总体人群中，K药联合化疗组的OS明显优于化疗组(mOS，12.4月 vs 9.8月;P < 0.0001;HR：0.73)，降低23%的死亡风险。同时K药联合化疗组的PFS明显优于化疗组mPFS(mPFS，6.3月 vs 5.8月 P < 0.0001;HR：0.65)，降低35%的疾病进展风险。安全性方面，帕博利珠单抗联合FP化疗≥ 3级治疗相关的不良反应事件从数值上略高于化疗组，3-5级药物相关不良事件发生率分别为72%和68%。
2021年ASCO也公布了Keynote-590研究中中国食管癌患者亚组分析结果，其中106例中国食管癌患者随机分到K药联合化疗组(n=51例)、安慰剂联合化疗组(n=55例)，两组的国内食管鳞癌患者情况为98.1% vs 73.2%。结果显示，K药联合化疗组vs 化疗组的mOS为10.5月 vs 8.0月(HR=0.51; 95% CI, 0.32-0.81);mPFS分别为6.2月 vs 4.6月(HR=0.60; 95% CI, 0.39-0.92), ORR 分别为 37.3% vs 20.0%, 中位DoR 为 6.4 月 vs 4.0 月。安全性方面，K药联合化疗组vs 化疗组的3-4级不良反应发生率为 74.5% vs 66.7%。
攻克食管癌，势在必得
二线治疗
2019年7月30日，FDA批准pembrolizumab(帕博利珠单抗，K药)用于接受过至少一线系统治疗的复发性局部晚期或转移性ESCC，其肿瘤表达PD-L1(综合阳性评分[CPS])≥10的患者)。帕博利珠单抗成为第一个用于既往治疗失败的晚期食管癌的PD-1抑制剂。
2020年6月19日，NMPA分别批准了卡瑞利珠单抗(艾瑞卡)和帕博利珠单抗用于食管癌二线治疗。
一线治疗
2020年6月1日，卡瑞利珠单抗联合化疗荣登2020 ASCO，ORR为35.7%。
卡瑞利珠单抗联合化疗，
一线OS长达15.3个月
去年底，恒瑞医药宣布卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂(TP方案)用于晚期食管癌一线治疗的一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究ESCORT-1st。
该研究共纳入 596 例受试者，均为中国晚期食管鳞癌患者。按照 1:1 随机入组，分别接受注射用卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂(n=298)或安慰剂联合紫杉醇和顺铂(n=298)。本研究联合治疗不超过 6 个周期，之后接受注射用卡瑞利珠单抗(艾瑞卡®)或安慰剂维持治疗，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。该项试验的主要研究终点是由独立评审委员会(IRC)根据 mRECIST v1.1 标准评估的无进展生存(PFS)和总生存期(OS)。次要研究终点包括研究者评估的 PFS、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)、疾病控制率(DCR)和安全性等。
研究结果表明，与化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗可显著延长患者的中位OS(mOS，15.3月 vs 12.0月，HR=0.70，95% CI, 0.56-0.88，P=0.0010)，降低30%的死亡风险，同时也显著延长患者的中位PFS(mPFS，6.9月vs 5.6月，HR=0.56 ，95% CI, 0.46-0.68，P < 0.0001)，降低44%的疾病进展风险。卡瑞利珠单抗联合化疗组患者的客观缓解率更高(ORR，72.1% vs 62.1%)，持续缓解时间更长(DoR，7.0个月 vs 4.6个月，HR=0.34，95%CI为0.14~0.92)。
安全性方面，两组中≥ 3级治疗相关的不良反应事件发生率相当(63.4%vs 67.7%)，其中常见的≥ 3级治疗相关的不良反应事件是中性粒细胞计数减少(39.9%vs 43.4%)。
此外，食管癌一线再添竞争者：君实拓益的JUPITER-06研究爆阳;BMS纳武利尤单抗联合化疗或伊匹木单抗，疗效显著;安罗替尼联合化疗一线治疗食管鳞癌，DCR高达100%;百济替雷利珠单抗联合化疗一线治疗，II期取得阳性，III期临床试验也在期待中!可以说，我国食管癌的治疗已进入了免疫治疗时代!期待后续有更多喜讯，为患者带来更多福音!
