癌症，威胁人类健康的夺命杀手，向来是科学家们致力于解决的重要领域。罹患癌症对于患者来说已经是压力巨大，而癌细胞的转移扩散则更让患者们失去了一丝希望。在很多癌症患者身上，原发性肿瘤在被切除后，仍会有一部分肿瘤细胞在治疗中生存下来而逃脱转移至其他器官，从而导致癌症复发。这些逃逸了的肿瘤细胞会在很长一段时间处于休眠状态，很难被检测到，因此会让癌症治疗的有效性大打折扣。
近日，来自瑞士巴塞尔大学的研究团队在 Nature 发表了题目为 Hepatic stellate cells suppress NK cell-sustained breast cancer dormancy 的文章，他们采用乳腺癌肝转移模型在小鼠身上进行试验，从而揭示了肿瘤细胞休眠机制，并为预防癌细胞转移提供了新的解决方法。
https://doi.org/10.1038/s41586-021-03614-z
文章指出，肿瘤休眠与自然杀伤细胞(natural killer cells，NK cells)和肝星状细胞 (hepatic stellate cells, HSCs)息息相关，这两类细胞在肿瘤细胞转移的过程中发挥着重要作用。
在这项试验中，研究人员首先采用整体转录组分析的方式，将试验分为肿瘤细胞休眠、肿瘤细胞转移和无肿瘤细胞三组，用以探索自然杀伤细胞与肿瘤休眠的关系。研究发现，自然杀伤细胞的标记基因在肿瘤休眠基质中的转录丰度明显高于肿瘤转移组，同时，在肿瘤休眠环境中，自然杀伤细胞是唯一一种数量增加了的免疫细胞，而对比之下，肿瘤转移环境内的自然杀伤细胞则少得多，取而代之的是骨髓源亚群。因此，研究人员推断，自然杀伤细胞决定了肿瘤细胞的状态，当其数量增多时，将会维持肿瘤细胞的休眠状态，抑制其激活。
试验流程与分组
自然杀伤细胞在三组内的数值
那么，自然杀伤细胞是如何保持肿瘤细胞“永眠不醒”的呢?研究人员从休眠、转移和无肿瘤细胞三组中分别提取自然杀伤细胞进行对比，结果显示，当休眠组与转移组做对比时，自然杀伤细胞与细胞因子编码途径紧密相关，其中就包括肿瘤坏死因子(TNF)与干扰素-γ(IFN-γ)，二者在激活自然杀伤细胞与诱导肿瘤细胞生长停滞时扮演着重要角色。经过进一步的试验证实，自然杀伤细胞可以通过干扰素-γ诱导肿瘤细胞处于静止状态，从而致使肿瘤细胞进入休眠。
休眠与转移状态下的自然杀伤细胞基因表达，以及干扰素-γ的分布
除了研究肿瘤休眠机制，研究人员也对肿瘤细胞从休眠进入激活的过程进行了研究，他们从肿瘤转移组中发现了端倪。在肿瘤转移组间质内出现了一种编码活化肝星状细胞(activated hepatic stellate cells, aHSCs)标志物的特殊转录因子，而活化肝星状细胞是肌肉纤维化的主要驱动因素，这一现象通常发生在癌症发病之前。在经过与无肿瘤细胞组进行数据对比后，结果表明，活化肝星状细胞的激增会阻碍自然杀伤细胞的增殖，从而将肿瘤细胞从休眠状态中激活。
休眠组与转移组的肝星状细胞基因表达热图
活化肝星状细胞能做到这一点，与其背后的一种趋化因子CXCL12有关。CXCL12能够通过其受体CXCR4 将肿瘤细胞向易转移组织进行转移，同时研究人员推测，它或许能够抑制肝脏内自然杀伤细胞的活跃状态，阻碍其增殖。而试验也验证了这一推论，CXCL12并不会受到自然杀伤细胞的抑制，反而会限制从乳腺癌肝转移患者中分离出的血源性自然杀伤细胞的增殖。
CXCL12对自然杀伤细胞数量的影响
在整个试验进程中，研究人员还对癌细胞转移的疗法进行了研究，其中便用到了白介素-15(IL-15)。研究发现，IL-15 能够激活T细胞与自然杀伤细胞的增殖，刺激干扰素-γ(IFN-γ)的产生，解除CXCL12的抑制，从而诱导肿瘤细胞进入休眠状态。
这一研究表明，通过增加自然杀伤细胞数目、使用干扰素-γ或者抑制肝星状细胞对自然杀伤细胞的作用来预防癌症转移将成为一种值得研究的手段。希望这一方法在日后能够应用落地，为癌症患者带来更多希望。
