8月1日，由南方科技大学和腾讯公司共同主办的首届“青年科学家50²论坛” ，在南方科技大学拉开帷幕。
首届论坛的一项重要议程是：由100位“科学探索奖”获奖人，基于对当今科学热点问题的思考和对科学发展趋势的判断，提出“十大科学技术问题”。
▲ 十大科学技术问题 我们注意到，“如何延缓衰老，促进机体修复，提高人类寿命”这一问题赫然在列。
这并不让人意外。实际上，在全球进入老龄化社会的今天，关注衰老问题反而显得自然而然。
就在前不久，我国发布了第七次全国人口普查数据。从年龄结构来看，2020年我国65岁及以上人口占比达到13.5%[1]。据估计，到“十四五”期间这一数字将上升到14%。这也意味着，我国将进入深度人口老龄化社会。
不难想到，随老龄化而来的是衰老相关的疾病负担。2019年，中国疾病预防控制中心和美国华盛顿大学健康测量及评价研究所(IHME)合作在顶级医学期刊《柳叶刀》，发布了2017年中国疾病负担研究数据[2]。从数据来看，心脑血管疾病、恶性肿瘤和阿尔茨海默病等与衰老相关的疾病，是国人健康长寿的拦路虎。
▲ 1990-2017年间中国主要死因(图源：中国疾病预防控制中心) 不改善这些疾病的防治效果，就难以实现让国人健康长寿的理想。
实际上，在人类的历史上，有无数的人曾寻找过“长生不老”的“灵丹妙药”。时至今日，关于抗衰老的研究仍是科学家关注的热点。
在首届“青年科学家50²论坛”上，北京生命科学研究所邵峰教授从细胞焦亡(pyroptosis)助力癌症免疫治疗的角度，分享了他对“如何延缓衰老，促进机体修复，提高人类寿命”这一科学问题的看法，引起大家对细胞焦亡的广泛关注。
▲ 邵峰教授(“青年科学家50²论坛”)
那究竟什么是细胞焦亡?它为什么能助力癌症的免疫治疗?它对“延缓衰老，促进机体修复，提高人类寿命”又有什么意义呢?
细胞焦亡简史
在介绍细胞焦亡之前，有必要先简单地介绍下细胞死亡。
对于任何一个人来说，他的体内每时每刻都有细胞在死亡。实际上，细胞死亡是个体发育、组织平衡，以及衰老过程中的一个正常现象。它在调节细胞数目、促进形态发生、去除有害或者异常的细胞，以及清除已经执行完功能的细胞等方面发挥着重要的作用。
细胞的死亡方式可以简单地分成两种，一种是受控的程序性死亡，一种是不受控的“意外”死亡。为我们所熟知的细胞凋亡，是最早被定义的程序性细胞死亡方式。
今天我们要介绍的细胞焦亡也是细胞程序性死亡的方式之一。
从已发表的文献资料来看，科学家第一次观察到细胞焦亡现象是在1986年。
当年，美国陆军传染病医学研究所的Arthur M. Friedlander，在研究炭疽致死毒素对巨噬细胞的杀伤作用时，观察到了细胞的快速裂解死亡。不过在当时，这种现象被认为是细菌毒力导致的现象。 在随后的研究中，科学家们又发现：这种细菌感染诱导的巨噬细胞死亡现象，与细胞凋亡很类似[5]，但又与非炎性的细胞凋亡明显不同——这种死亡现象依赖于促炎的caspase-1蛋白酶。
到了2001年，这个异常现象让华盛顿大学的Brad T. Cookson和Molly A. Brennan有了新的想法。他们将细胞的这种炎症性程序性死亡方式命名为pyroptosis，也就是现在的细胞焦亡，以便与非炎症性的细胞凋亡区分开。
在随后的十余年里，科学家对细胞焦亡和细胞凋亡有了清晰的认知，发现二者之间其实存在很大的不同。邵峰教授和董娜教授2019年发表的一篇综述性文章，系统的比较了两种死亡方式的不同之处[3]。
▲ 细胞凋亡与细胞焦亡的不同之处 随着对细胞焦亡机制研究的深入，一些科学家开始思考一个问题：炎性caspase蛋白酶究竟是如何导致细胞焦亡的?或者说，细胞焦亡的真正执行者究竟是谁?
解开谜底的研究出现在2015年。
在六年前的9月，邵峰团队[8]和美国的Vishva M. Dixit团队背靠背在《自然》杂志发表重要研究成果：炎性caspase蛋白酶的下游是功能未知的gasdermin家族蛋白GSDMD;炎性caspase蛋白酶切割GSDMD释放其N端结构域，进而引发细胞焦亡。
不到一年后，邵峰团队又进一步解开GSDMD的作用机制：GSDMD蛋白N端片段可以识别并结合细胞膜上的磷脂类分子，在细胞膜上打孔，促使细胞膜裂解，导致细胞焦亡。
此时距首次观察到细胞焦亡已经过去了整整30年的时间。
细胞焦亡的机制总算是全线打通了。
那细胞焦亡为啥有望成为免疫治疗的神助攻呢?
既能“加热”肿瘤，又能“单挑”肿瘤
提起以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂，大家肯定不陌生，毕竟它们的诞生改写了癌症的治疗范式，发明免疫治疗的相关科学家也拿到了2018年的诺贝尔生理学或医学奖。
不过，免疫治疗虽“神”，但是它并没有让所有癌症患者获益。甚至实际的情况是，高达85%的癌症患者对免疫检查点抑制剂有先天或后天的抗性，这极大地限制了它在临床上的应用。
究其背后原因，肿瘤微环境难辞其咎。
免疫学家Daniel Chen等在2017年提出：在免疫治疗时代，可把人体的全部癌症按照抗肿瘤免疫应答状况划分为三种——炎症型、免疫排除型和免疫沙漠型[12]。
▲ 肿瘤的三种不同表型 炎症型肿瘤就是我们所熟知的“热肿瘤”，这类肿瘤的癌细胞PD-L1表达水平高，且肿瘤内浸润免疫细胞较多，因此免疫治疗的效果较好。而免疫排除型和免疫沙漠型肿瘤，也就是我们常说的“冷肿瘤”，由于免疫细胞浸润较差，甚至没有免疫细胞浸润，免疫治疗效果不理想。
对于“冷肿瘤”，目前常用的处理方式是将免疫治疗与化疗连用，还有一些科学家在探索将溶瘤病毒疗法与免疫治疗连用。实际上，这两种联合疗法之所以能提升免疫治疗效果，在一定程度上是因为化疗和溶瘤病毒疗法会杀死一些癌细胞，癌细胞释放的信号分子和抗原，将免疫细胞招募进了肿瘤里。简单地说，就是将“冷肿瘤”变成了“热肿瘤”，让免疫治疗药物有了发挥抗癌作用的基础。
去年3月份，邵峰课题组和北京大学应用化学系的刘志博课题组合作，在顶级期刊《自然》上发表的重要研究成果证实：细胞焦亡显然也有提升免疫治疗效果的实力。
这个研究表明，只要有一小部分肿瘤细胞焦亡，就足以激发炎症反应，改善肿瘤免疫微环境，进而激活强大的T细胞抗肿瘤免疫反应。基于此，邵峰等认为，细胞焦亡带来的炎症，会引发强大的抗肿瘤免疫力，实现与免疫检查点抑制剂协同发挥抗肿瘤作用。
▲ 实验设计
在同一期的《自然》杂志上，哈佛医学院的Judy Lieberman研究组也得到了类似的结果：杀伤细胞的颗粒酶Granzyme B能够直接切割GSDME，导致癌细胞焦亡，进一步激活抗肿瘤的免疫反应，抑制肿瘤生长。
不难看出，细胞焦亡确实能将“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，进而达到增强免疫检查点抑制剂治疗效果的目的。
不过，细胞焦亡的抗肿瘤实力远不止给免疫治疗当先锋。
在发现细胞焦亡可以提升免疫治疗效果的一个月之后，邵峰团队又在顶级期刊《科学》发表了一篇重要研究成果，刷新了我们对抗肿瘤免疫过程的认知。
这篇研究论文指出：细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)和NK细胞等淋巴细胞释放的丝氨酸蛋白酶Granzyme A，可以经肿瘤细胞表面的穿孔素进入肿瘤细胞，特异地高效切割GSDMB蛋白，从而导致肿瘤细胞焦亡。
▲ 细胞毒性淋巴细胞诱导癌细胞焦亡的过程 从这个研究结果来看，细胞毒性淋巴细胞诱导的肿瘤细胞死亡竟也是焦亡。这就意味着靶向细胞焦亡的通路，有望开发出新的免疫治疗药物。
肿瘤之外还有更大的天地
从细胞焦亡的炎症性特征我们应该能预知到，细胞焦亡在疾病领域的应用，绝对不局限于肿瘤。
我们都知道，人类的头号杀手是心血管疾病。而心血管病的基础——动脉粥样硬化——其实就是个炎症反应过程。近年来已经有研究表明，细胞焦亡相关的炎症过程，在动脉粥样硬化的进程中发挥了重要的作用[16]。甚至已经有临床研究表明, 用抗IL-1β抗体抑制炎症反应，可以有效降低心血管疾病的复发率。
▲ 细胞焦亡诱发心血管疾病的过程(图源：10.7150/ijbs.33568)
这就意味着对细胞焦亡的研究，将有助于心血管疾病的预防。
除了心血管疾病以外，还有阿尔茨海默病。
随着人类的寿命越来越长，被称为老年痴呆的阿尔茨海默病的发病率快速上升。
据估计，目前全球约有4400万阿尔茨海默病患者。首都医科大学宣武医院去年在《柳叶刀·公共卫生》上发表的横断面研究显示：我国阿尔茨海默病患者约有983万[20]。这个数据肯定还会快速增长。
虽然β淀粉样蛋白假说和Tau蛋白假占据了阿尔茨海默病病因的主流，围绕这两个假说研发的药物也最多;但是目前仍没有能治愈阿尔茨海默病的药物出现。
实际上，除了上述两个假说之外，炎症假说一直也颇受关注。
已经有研究发现NLRP3炎症小体可以识别β淀粉样蛋白，从而在阿尔茨海默病的发病过程中起重要作用[21]。还有研究发现，敲除阿尔茨海默病模式小鼠的Nlrp3和Caspase-1基因，小鼠就不会出现空间记忆障碍等与阿尔茨海默病相关的病理状态。
这意味着，科学家在研究细胞焦亡上取得的进展，或许在将来也能帮助人类防治阿尔茨海默病。
总的来说，未来围绕细胞焦亡研发的药物，有望用于防治肿瘤、心血管疾病和阿尔茨海默病等衰老相关的疾病。这对于“促进机体修复，提高人类寿命”有着重要的意义。
无论如何，期待科学家早日将基础研究成果转化成临床的治疗手段，为全人类的健康长寿服务。
