近年来，随着科技进步与医学研究的不断发展，癌症治疗领域涌现出不少新兴的研究发展方向，当中尤以免疫疗法受到的推崇与追捧最盛。而这之下更细分的有CAR-T细胞疗法、以PD1，PDL1，CTLA4等为主的抗体免疫疗法，以及溶瘤病毒免疫疗法等等，都在市场上掀起了热浪，也被肿瘤治疗临床医生和癌症患者们寄予了厚望。
不过，由于癌症目前仍然未被完全攻克，面对这样一种致死率极高的恶疾，寻找更多有效的治疗技术和方案依然迫切。譬如当下就有一种新的肿瘤靶向治疗新药研发方案，可以将致病菌改造后用来治疗癌症，这在全球癌症免疫治疗领域也算非常前沿的尝试。
细菌如何能够用来抗肿瘤?
其实利用细菌作为肿瘤治疗的药物的研究已有几乎上百年的历史，但是进入临床研究与已上市的药物却仍非常少。
目前唯一上市的细菌类药物是治疗性卡介苗，其主要用于膀胱癌术后灌注，被相关临床诊治指南推荐作为预防膀胱肿瘤的进展的药物。卡介苗(BCG Vaccine)是由减毒牛型结核杆菌悬浮液制成的活菌苗，具有增强巨噬细胞活性，加强巨噬细胞杀灭肿瘤细胞的能力，活化T淋巴细胞，增强机体细胞免疫的功能。利用卡介苗治疗其他类型肿瘤的研究很多，但是均未证明临床疗效，所以未能获得批准。
利用微生物作为载体曾经一度是肿瘤基因治疗的一个重要的研究领域。由于肿瘤的血管系统和正常细胞相比存在着明显的异常：当实体瘤直径达到约2 mm时，肿瘤微环境便会缺乏足够的氧气和营养，导致产生血管生成因子，这些因子协同作用，最终促进血管生成。在肿瘤微环境中，VEGF(血管内皮生长因子)及其受体VEGFR介导的信号通路可增加血管通透性，增强异常血管的生成，直接促进肿瘤干细胞的增殖。
而由于肿瘤区域的血管过度弯曲、血流缓慢、缺乏营养和氧气等，便极大地限制了抗癌药物的有效扩散。因此，在肿瘤的乏氧区域，抗肿瘤药物的治疗效果会受到明显的影响。
于是，作为厌氧或兼性厌氧微生物的溶瘤菌，反而在肿瘤的乏氧区域获得了一个理想的生存场所。溶瘤菌是一大类侵袭性的胞内细菌，这一类微生物和宿主之间的反应是通过III型分泌机制所介导，这种机制可以传递表达效应基因的同时表达多种治疗性质的蛋白。因此，减毒溶瘤菌是一个比较理想的治疗药物的载体。
不过，溶瘤菌也有很多类型，包括难辨梭菌(Clostridium difficile)、趋磁细菌(Magnetospirillum magneticum)、大肠埃希氏菌(Escherichia coli)、单增李斯特菌(Listeria monocytogenes)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)等等，而这其中关于鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)的研究又最多，至少有10个以上的基于鼠伤寒沙门氏菌的基因工程改造的减毒菌株在临床前开展过研究。
基因工程改造沙门氏菌，港大于斌博士团队研发YB1溶瘤细菌载体
利用减毒沙门氏菌治疗肿瘤的研究其实已有几十年的历史，国内很多科研机构也都曾发表过不少关于减毒沙门氏菌的研究论文，但港药溶瘤生物制药有限公司却是第一个成功采用合成生物学技术为治疗肿瘤专门设计出菌株的生物科技企业。
港药溶瘤生物制药是一家专注于肿瘤靶向治疗领域创新药物研发的公司，拥有世界领先的基于合成生物学的溶瘤细菌技术平台，并致力于向全球提供革命性的癌症免疫治疗解决方案。
2011年，公司创始人、香港大学于斌博士及其团队在研究中首次实现沙门氏菌Lambda-RED高效编程技术，建立了沙门氏菌合成生物学改造基础。经过逾10年的开发周期，于斌博士及其研发团队成功发明了一种经过基因编程、具备溶瘤作用的菌株鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)，并将其命名为YB1。
于斌博士是港药溶瘤生物制药有限公司的创始人兼首席科学家，其在肿瘤免疫治疗领域潜心研究深耕多年，从业已有十余年，更拥有唯一溶瘤细菌疗法(YB1)的命名人资格，发明的YB1免疫疗法曾获得海内外各大媒体的广泛关注和报道。
同时于斌博士亦在生物医药，疫苗以及医疗器械专业领域方面拥有多年的产品开发及申报经验，研究方向涉及高通量NGS基因组测序，分子遗传重组技术，感染性疾病的疫苗以及免疫疗法的研发应用等多个创新领域，在著名国际期刊上发表学术论文十余篇，研究成果获得多项美国，欧洲，以及中国专利，成果可谓丰硕。
YB1机理清晰，应用前景广阔
目前人体肿瘤中有超过90%属于实体瘤，而实体瘤的一个非常显著的特点就是，由于其生长旺盛，血管供给不足，以及血管畸形等原因，会在肿瘤中心形成低氧区(氧气含量低于0.5%)。这是一个非常显著的物理性靶点，在正常组织中，肺组织的氧气含量约为5%，其它器官如肝脏，氧气浓度为2-3%，最低的组织骨髓，氧气含量约为1%。因此肿瘤的氧气含量0.5%是一个非常重要的实体瘤靶点，而且具有普适性。
YB1经过于斌博士团队研究改造之后的优势在于，在人体内，如果YB1在肿瘤中，由于其氧气含量低于0.5%，其肿瘤内聚集的能力不会受到影响，可以达到10^9CFU/g组织;但是如果YB1处于高于0.5%的环境，比如肝脏等组织中，YB1就会快速实现清零，从而实现极大的肿瘤靶向性和安全性。
于斌博士团队的研究亦表明，溶瘤细菌YB1还拥有强大的药物携带能力，其作为载体可以高效递呈携带包括抗体，mRNA，蛋白药物，溶瘤病毒等“武器”，能够化身“生物导弹”精准靶向肿瘤中心的低氧区域，并在肿瘤内部实现大量复制扩增，大大提高YB1载体在实体瘤靶点位置的浓度。YB1到达肿瘤内部后释放多种治疗性“弹头”药物，可抑制肿瘤的生长并造成肿瘤溶解，同时能够消除肿瘤的转移，具有极大的临床应用潜力。
除了可以应用于肿瘤治疗领域，YB1同样可以用于各种血栓治疗。根据公司研究规划，YB1-rt-PA将为第一代定点血栓消融产品，主要特点是通过YB1携带，并在血栓位置释放尿激酶(Urokinase)，达到迅速定点释放溶栓药物的作用。
目前，港药溶瘤生物制药拓展的产品管线已多达十余条，并将于2021年底全面开展YB1相关人体临床实验研究，我们期待公司在专业领域取得更多研究进展，并早日为全球癌症患者以及癌症治疗领域带来更多希望与福音。
