刚刚过去的5月5日，港药溶瘤生物制药有限公司创始人、香港大学于斌博士及其团队在国际知名期刊《Nature Communications》上发表了题为“IFN-γ-dependent NK cell activation is essential to metastasis suppression by engineered Salmonella”的研究论文，深度阐述了于斌博士团队发明的溶瘤细菌YB1的作用原理，为癌症免疫治疗提供了一个重要研究方向。
(图片来源：Nature Communications官网)
Nature Communications
《Nature Communications》创刊于2010年，是全球著名科学杂志《Nature》的子刊，《Nature》作为国际顶级的科学期刊，在全球享有极高的学术声誉，于2020年的影响因子为42.778。
《Nature Communications》是首个冠名“Nature”品牌的纯开放获取在线出版刊物，致力于发表生物、健康、物理、化学和地球科学所有领域的高质量研究，具体涉及到肿瘤学、免疫学、生物学、化学、分子生物学、细胞生物学、表观遗传学、生物化工、有机合成、无机材料、生物技术、合成生物学、干细胞、植物科学、地学等等。
作为多学科类开放获取期刊中的翘楚，《Nature Communications》发表的论文对各领域的专家来说都意味着相关学科的重大突破。
2011年，于斌博士及其团队在研究中首次实现沙门氏菌Lambda-RED高效编程技术，建立了沙门氏菌合成生物学改造基础。经过逾10年的开发周期，于斌博士及其研发团队成功发明了一种溶瘤细菌癌症免疫治疗技术，并将这种经过基因编程的具有溶瘤作用的菌株鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)以发明人的缩写命名为YB1。
于斌博士团队此次在《Nature Communications》上发表的研究论文表明，经基因编程改造的沙门氏菌YB1通过利用IFN-γ和NK细胞的机制能够有效抑制广泛癌症的转移。
IFN-γ(y干扰素)具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调控的作用，可以调控30个基因的表达水平，产生多种细胞反应;NK细胞(自然杀伤细胞)则是机体重要的免疫细胞，不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关，而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生，能够识别靶细胞、杀伤介质。
长久以来，癌症因极高的致死率而被人类视为“绝症”，肿瘤的转移则是癌症相关死亡的主要原因之一，占比高达90%。目前还没有有效的临床治疗方法可以阻止肿瘤的转移级联反应，全球仍迫切需要寻找更多更有效的临床转移靶向药物。
研究论文证实，于斌博士团队发明的YB1不但可以作为载体呈递各种抗肿瘤的药物攻击实体肿瘤，同时也可以通过激活体内NK细胞，诱导其分泌IFN-γ成功抑制多个小鼠癌症模型的转移。
YB1
YB1作为经合成生物学基因编程改造的沙门氏菌，是一种工程氧敏感菌株，其有效抑制癌症(肿瘤)转移的机理需要同时利用IFN-γ和NK细胞，论文也证实IFN-γ是来源于NK细胞的分泌功能。
论文通过严谨的研究指出，IFN-γ的缺失会大大削弱YB1的抗转移能力，而体内NK细胞的完全耗尽也将消除YB1的抗转移能力，从而综合阐明了YB1抗肿瘤转移的机理，对于未来YB1的临床应用具有重大的指导意义。
研究发现，IFN-γ主要是由早期沙门氏菌感染期间的NK细胞产生的，反过来，IFN-γ也促进了NK细胞的积累、激活以及细胞毒性，从而杀死转移的癌细胞，以达到抗肿瘤转移的效果。
于斌博士团队的研究结果强调了NK细胞的自我调节反馈回路在抑制转移方面的重要性，为通过利用NK细胞的力量开发抗转移疗法提供了一种可能的方法。
癌细胞向远端器官的转移是一个复杂的多步骤过程，其中癌细胞从原发肿瘤迁移，进入循环(内渗)，然后在远处器官离开循环(外渗)，导致转移性定植。
转移性肿瘤细胞与微环境动态相互作用，并且大多数可能死亡，尤其是在远端器官的播种和定植过程中。转移性存活下来的肿瘤细胞最终形成与原发性肿瘤明显不同的转移性肿瘤，这导致原发性肿瘤中最初有效的癌症治疗对转移性肿瘤的治疗作用有限或没有。
然而，目前癌症治疗的临床前和临床发展，包括癌症免疫治疗，最初的评估很大程度上取决于它们抑制肿瘤发生和/或原发性生长的能力，而不是它们的抗转移活性。因此，迫切需要针对基本的转移过程制定新的治疗策略和药物。
鼠伤寒沙门氏菌是一种兼性厌氧病原体。研究发现，除了作为抗肿瘤治疗药物的传递系统外，它还具有内在的抗肿瘤作用，主要归因于其免疫调节活性。全身施用鼠伤寒沙门氏菌可以有效地刺激免疫系统，导致系统促炎性细胞因子，如IL-1β、IL-18、TNF-α和IFN-γ的产生增加，以及先天和适应性免疫细胞的激活。
于斌博士团队目前的研究表明，工程沙门氏菌有效地抑制了广泛的癌症的转移，而这一过程只需要先天的免疫反应。在许多诱导的细胞因子中，他们认为IFN-γ是抑制肺转移的一个不可缺少的因素。
基于沙门氏菌治疗和抗体介导的细胞耗竭后的免疫应答的CyTOF(质谱流式细胞技术)分析，于斌博士团队进一步证明NK细胞是沙门氏菌引起的转移抑制的主要细胞群。
研究发现，NK细胞分泌IFN-γ，进而促进NK细胞的积累，激活和细胞毒性，从而产生自我维持的反馈环。也就是说，IFN-γ和NK细胞对于沙门氏菌抑制癌症转移是必不可少的。
这便是YB1可有效抑制肿瘤转移的原理，目前于斌博士团队已经就YB1经改造的沙门氏菌生物学特性，发明了一种溶瘤细菌癌症免疫治疗技术，该方法具有极高的安全性和有效性，同时拥有广泛的拓展性。
由于具备超强携带能力，YB1可作为一种超级溶瘤递送载体，能够针对不同肿瘤携带多种弹头，与多种治疗性抗体、毒素、溶瘤细菌及药物等结合，成为超级溶瘤武器，精准靶向肿瘤中心的低氧区域，抑制肿瘤的生长而不会损害正常的组织器官，同时可有效抑制肿瘤的转移，具有极大的临床应用潜力。
此前YB1已经被成功应用于宠物原发癌症的治疗，2016年第一只患有恶性肉瘤的宠物狗Noopy经YB1治疗后痊愈。至2020年，于斌博士团队已完成宠物癌症YB1临床研究，超过100只患有癌症的宠物狗入组;而YB1治愈的首只宠物狗Noopy亦实现4年的无癌生存。
未来，港药溶瘤生物制药将在于斌博士的带领下在肿瘤靶向治疗领域持续深耕探索，加速推进YB1溶瘤细菌疗法的人类临床试验研究，并积极推动其商业应用开发进展，致力于为人类抗击癌症及肿瘤治疗的创新药研发事业贡献一份力量。
